Die wichtigste Änderung bei der Modifikation zur An-124-100M-150 betrifft die Tonnage: Mit der von 120 auf 150 Tonnen erhöhten Nutzlast und deutlich höheren zulässigen Gewichten bei Start und Landung hat diese Version gleichzeitig eine rund 17% höhere Reichweite. Zudem benötigt sie im Cockpit nur noch 4 anstelle der früheren 6 Personen.